Doripenem

La salud pública está sometida a una presión cada vez mayor en todo el mundo debido a la crisis de los antibióticos: el rápido aumento de la resistencia de los patógenos bacterianos podría significar que en un futuro próximo las infecciones bacterianas que son realmente inofensivas serán difíciles o imposibles de tratar. La evolución de la resistencia a los antibióticos se basa en la capacidad de los patógenos para adaptarse rápidamente y burlar así el modo de acción de los fármacos. En principio, la teoría evolutiva supone que esta adaptación es más difícil cuando las condiciones ambientales cambian rápidamente. Por tanto, la terapia antibiótica secuencial, que consiste en cambiar de antibiótico en poco tiempo, podría reducir la propagación de la resistencia Este enfoque terapéutico apenas se tiene en cuenta en el tratamiento médico y tampoco se investiga en la investigación básica, a pesar de los posibles beneficios a largo plazo.

Investigadores de la Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) utilizan métodos teóricos y experimentales de evolución para investigar los mecanismos subyacentes a la evolución de la resistencia a los antibióticos. Como parte del Grupo de Formación en Investigación Evolutiva Traslacional (GRK TransEvo) de la DFG en la CAU, los investigadores dirigidos por el profesor Hinrich Schulenburg del Grupo de Ecología y Genética Evolutiva han investigado cómo, en contra de la práctica habitual, la administración secuencial rápida de antibióticos afecta al desarrollo de la resistencia en el patógeno Pseudomonas aeruginosa. Al hacerlo, hicieron un descubrimiento inesperado: sorprendentemente, la administración secuencial de antibióticos con el mismo modo de acción mataba a los patógenos con especial eficacia y, al mismo tiempo, inhibía la formación de resistencia a los antibióticos. Los investigadores de Kiel, junto con otros colegas internacionales, han publicado recientemente sus nuevos resultados en la revista científica eLife como parte de un número especial sobre medicina evolutiva El equipo de investigación de Kiel estudió el efecto de diferentes secuencias de antibióticos sobre la bacteria Pseudomonas aeruginosa, que puede causar neumonía y otras infecciones en los seres humanos. Los científicos querían comprobar si el tratamiento secuencial con antibióticos puede frenar la adaptación evolutiva del patógeno y limitar la formación de resistencias. Para ello, aplicaron tres secuencias diferentes de antibióticos y midieron su eficacia para eliminar las bacterias . Dos de estas secuencias consistían exclusivamente en antibióticos pertenecientes a la clase de los betalactámicos. Estos agentes similares a la penicilina combaten las infecciones interfiriendo en la formación de la pared celular cuando las bacterias se multiplican. Una tercera secuencia de tratamiento consistía en antibióticos no relacionados de otras clases de agentes, cada uno de cuyos efectos antibacterianos se basa en mecanismos diferentes.

"Sorprendentemente, el tratamiento secuencial con ambos grupos de antibióticos betalactámicos mató a las poblaciones bacterianas mejor que algunos de los antibióticos no relacionados", señala Aditi Batra, estudiante de doctorado en el Grupo de Ecología y Genética Evolutiva y en el Instituto Max Planck de Biología Evolutiva de Plön. "También descubrimos que un cambio rápido entre los antibióticos individuales conduce a una erradicación mucho mejor de las poblaciones bacterianas que una secuencia más lenta de agentes", dice el primer autor Batra, miembro del GRK TransEvo de Kiel. Esto sugiere que el cambio rápido de antibióticos limita la capacidad de las bacterias para adaptarse a los medicamentos Ante el inesperado resultado, el equipo de investigación buscó las causas de este desarrollo evolutivo. Para ello, observaron las tasas de crecimiento y de formación de resistencia de las poblaciones de Pseudomonas aeruginosa tratadas con la secuencia de betalactámicos más eficaz. Consistía en la secuencia de los principios activos carbenicilina, doripenem y cefsulodina. "Cuando esta secuencia se cambió rápidamente cada doce horas, se inhibió fuertemente el crecimiento bacteriano, especialmente durante el cambio a doripenem", explica Batra. "Esto podría indicar que la resistencia a este fármaco evoluciona peor", continúa Batra. Los investigadores de Kiel también descubrieron que la eficacia de los interruptores rápidos también se ve reforzada por la llamada sensibilidad colateral. Esto ocurre cuando la evolución de la resistencia a un determinado antibiótico hace que los gérmenes se vuelvan más sensibles a otro antibiótico. De nuevo, este efecto se produjo con especial frecuencia cuando se utilizó el antibiótico doripenem. "Las bacterias se vuelven resistentes a un antibiótico, pero al menos conservan el nivel original de susceptibilidad a un segundo fármaco o incluso se vuelven más sensibles", explica Batra. Una investigación anterior del grupo de trabajo del CAU Ecología y Genética Evolutiva ya había demostrado que el principio de sensibilidad colateral desempeña un papel importante en la eficacia de los tratamientos secuenciales con antibióticos y, al mismo tiempo, puede inhibir la evolución de la resistencia. Los resultados de la nueva investigación refutan así la hipótesis anterior de que el tratamiento secuencial con antibióticos similares acelera básicamente la evolución de la resistencia. En el experimento, los científicos pudieron demostrar que no es así cuando se inhibe el desarrollo de la resistencia a uno de los antibióticos y, además, las sustancias activas muestran una sensibilidad colateral entre sí. "En realidad, los antibióticos betalactámicos no se combinan en el tratamiento cotidiano por el presunto peligro de resistencia cruzada", subraya Schulenburg, biólogo evolutivo y portavoz del GRK TransEvo y del Centro de Evolución de Kiel (KEC) en la CAU. "Sin embargo, en el contexto de una administración secuencial rápida de estos antibióticos, no parece que se produzca una resistencia cruzada, sino que la sensibilidad colateral incluso aumenta la eficacia del tratamiento", continúa Schulenburg, que también investiga en el Clúster de Excelencia PMI sobre la terapia antibiótica individualizada para las infecciones pulmonares crónicas, entre otras cosas.

En principio, el trabajo de investigación del Grupo de Formación en Investigación TransEvo, ahora publicado, muestra que una evaluación individual de las tasas de resistencia es un indicador importante para la combinación de agentes activos en tratamientos secuenciales. Ahí está la oportunidad de mejorar la eficacia de los antibióticos ya existentes en el futuro, utilizándolos en combinaciones que aún no se han utilizado. "Esto demuestra que incluso los antibióticos actualmente disponibles siguen ofreciendo el potencial de tratamientos altamente eficaces, a pesar de las crecientes tasas de resistencia. Sin embargo, para desbloquearlo, debemos revisar y, si es necesario, modificar las directrices actuales para su uso. Los principios evolutivos deberían ser la base de las nuevas terapias antibióticas y habría que tener en cuenta los hallazgos actuales sobre la evolución de la resistencia", resume Schulenburg.